多西他赛联合吉西他滨新辅助治疗乳腺癌疗效观察

摘    要： 目的 观察多西他赛联合吉西他滨新辅助治疗乳腺癌患者的疗效和安全性。方法 将60例乳腺癌患者平均分为治疗组和对照组, 每组30例。治疗组先进行多西他赛联合吉西他滨新辅助化疗, 化疗2周期后进行手术;对照组直接进行手术。治疗组化疗结束后先对药物疗效进行评价, 并根据手术后2组保乳率、根治性切除率、术后并发症及术后3年生存率评价多西他赛联合吉西他滨新辅助治疗乳腺癌的疗效及安全性。结果 2组均顺利完成手术, 均无手术死亡者。治疗组保乳率为36.7%, 手术根治性切除率为86.7%, 术后并发症发生率为36.7%, 术后3年生存率为93.3%;对照组保乳率为20.0%, 手术根治性切除率为63.3%, 术后并发症发生率为33.3%, 术后3年生存率为67.7%。治疗组保乳率、根治性切除率及术后3年生存率均明显高于对照组 (P均<0.05) 。2组术后并发症发生率比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。结论 多西他赛联合吉西他滨新辅助治疗乳腺癌能够有效提高保乳率、根治性切除率及3年生存率, 值得临床上推广应用。   关键词： 多西他赛; 吉西他滨; 新辅助治疗; 乳腺癌;   乳腺癌是临床上较为常见的恶性肿瘤, 全世界每年乳腺癌的新发病例超过138万例, 且呈不断增高的趋势[1]。目前治疗乳腺癌的首选方法仍然是手术, 但是很多乳腺癌患者仅通过手术治疗并不能达到治愈的目的, 因此手术切除联合放化疗已经成为治疗乳腺癌的重要措施[2]。在恶性肿瘤的术前进行辅助放疗或化疗即为新辅助治疗。有文献报道新辅助化疗可以使部分肿瘤患者的肿瘤降期, 从而提高乳腺癌患者的根治性切除率及可手术乳腺癌患者的保乳机会, 也可使远处转移灶由不可切除病灶变成可切除病灶, 进而提高乳腺癌患者的生存期并改善其预后[3-4]。因此, 本研究观察了多西他赛联合吉西他滨方案对乳腺癌新辅助治疗的疗效及安全性, 现将结果报道如下。   1 临床资料 1.1 一般资料 选择2010年4月—2013年10月定州市人民医院收治60例女性乳腺癌患者, 均经病理组织学检查证实, TNM分期为Ⅱ~Ⅲ期, 预计生存期均在6个月以上。所有患者肝肾功能、血常规、心电图等检查基本正常, Karnofsky评分≥80分, 无化疗禁忌证, 无严重的药物过敏史, 无其他恶性肿瘤病史。根据治疗方案不同将60例患者分为治疗组和对照组, 每组30例, 且两种方案均获得患者的知情同意。治疗组年龄36~55岁, 中位年龄46岁;TNM分期Ⅱ期12例, Ⅲ期18例。对照组年龄34~53岁, 中位年龄44岁;TNM分期Ⅱ期11例, Ⅲ期19例。2组年龄及病理情况比较差异均无统计学意义 (P均>0.05) , 具有可比性。   1.2 治疗方法 治疗组进行新辅助化疗后手术。化疗方法:多西他赛75 mg/m2加入到5%葡萄糖注射液250 m L中静脉滴注, 60 min滴完, 第1天;吉西他滨1 000 mg/m2加入0.9%氯化钠注射液100 m L中静脉滴注30 min, 第1, 8天。每21 d为1个周期, 共进行2个周期化疗。在2个周期后对治疗组的疗效及毒副反应进行评估, 新辅助化疗结束3周后进行手术治疗。每周期治疗前后复查患者血常规及生化指标, 定期复查心电图, 在正常范围内则进行下一周期化疗, 否则延期给药, 予对症支持治疗。对照组不进行术前化疗, 手术前复查血常规及生化指标, 正常范围内则进行手术治疗。2组手术方法相同。   1.3 疗效评价标准 治疗组在2个周期后进行疗效评价, 评价标准按照世界卫生组织 (WHO) 实体瘤统一评价标准[5]。完全缓解 (CR) :可测量肿瘤病灶完全消失且持续4周以上;部分缓解 (PR) :肿瘤的病灶面积缩小50%以上, 且4周以上无新的病变;稳定 (SD) :肿瘤缩小不足50%或增大不超过25%, 且持续4周以上;进展 (PD) :肿瘤增大超过25%或出现新发病灶。总有效率= (CR PR) /总例数×100%。   1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0软件对数据进行统计学分析。计量资料用均数±标准差 (�±s) 形式表示, 采用t检验进行组间比较;计数资料用百分比形式进行表示, 采用X2检验进行组间比较。P<0.05为差异有统计学意义。   2 结果 2.1 治疗组新辅助化疗效果 治疗组均顺利完成2个周期的新辅助化疗。结果22例患者肿瘤病灶均有不同程度缩小, 其中CR 2例, PR 15例, SD 8例, PD 5例, 总有效率为56.7%。新辅助化学治疗后临床分期显著降低 (�2=14.57, P<0.05) , 见表1。化疗后出现胃肠道反应20例 (66.7%) , 白细胞下降16例 (53.3%) , 中性粒细胞减少17例 (56.6%) , 血小板减少9例 (30.0%) , 肝功能损伤10例 (33.3%) , 肾功能异常4例 (13.3%) , 贫血9例 (30.0%) , 但化疗不良反应均可耐受, 治疗后各种不良反应症状均得到改善。   表1 治疗组化疗前后临床分期比较例 (%)    2.2 2组手术情况比较 2组均顺利完成手术。治疗组中有11例 (36.7%) 行保乳手术, 其中Ⅰ期2例, Ⅱ期9例, 术后取患者肿瘤组织进行病理检查可见肿瘤细胞有不同程度的变性及坏死;根治性切除 (手术后通过病理诊断切缘无癌残留) 26例 (86.7%) , 姑息性切除 (术中有癌灶残留或者术后病理切缘阳性) 4例 (13.3%) 。对照组中有6例 (20.0%) 行保乳手术, 均为Ⅱ期患者;根治性切除19例 (63.3%) , 姑息性切除11例 (36.7%) 。治疗组在进行新辅助化疗之后保乳率和根治性切除率明显高于对照组 (P均<0.05) 。   2.3 2组术后并发症比较 2组均无死亡者。治疗组术后并发症的发生率为36.7%, 对照组术后并发症发生率为33.3%。治疗组术后并发症发生率比对照组偏高, 但差异无统计学意义 (�2=0.08, P>0.05) , 见表2。所有术后并发症患者均经相应的治疗后康复。   表2 2组术后并发症发生情况    2.4 2组术后生存情况比较 2组术后平均随访37个月。治疗组3年生存率为93.3% (28/30) , 对照组3年生存率为67.7% (20/30) , 2组3年生存率比较差异有统计学意义 (X2=6.66, P<0.05) 。   3 讨论 乳腺癌是妇科临床上较为常见的恶性肿瘤。乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体及脂肪所组成, 乳腺癌则是发生在乳腺腺上皮组织, 其发生是由于乳腺腺上皮细胞受到多种致癌因子的影响, 导致基因发生突变, 从而引起细胞出现无限增生, 达到增生失控, 最终呈现为无秩序、无限制的恶性肿瘤[6]。多种致癌因子包括为内源性或外源性雌激素的长期刺激、家族史、病毒、放射线、遗传因素、乳腺非典型增长和营养素等, 且绝经前后的妇女患乳腺癌的概率会更高[7]。乳腺癌早期就是一种全身性的疾病, 当乳腺细胞丧失了正常细胞的特性后, 其组织结构就会出现紊乱, 导致细胞间的连接变得稀疏、松散, 因而癌细胞便很容易发生脱落和游离, 脱落和游离下来的癌细胞会随着血液和淋巴液在人体内慢慢地形成早期的远处转移灶, 因此单纯手术治疗乳腺癌的术后复发率非常高, 使得乳腺癌的临床治愈很困难。   近年来, 随着医学技术的发展以及临床试验的完成, 使得新辅助治疗在恶性肿瘤治疗中的积极作用渐为人们所认识。新辅助治疗即在手术前对患者先进行放疗或化疗, 使部分患者的肿瘤实现降期或使远处转移灶由不可切除病灶变成可切除病灶, 以期达到肿瘤完全切除的目的, 进而提高患者的生存期并改善预后[8]。化疗的应用可以阻止核酸合成, 能够破坏有丝分裂和细胞增殖, 从而使抑制免疫应答的因素增加, 促进免疫恢复, 能更有效地发挥抗肿瘤作用, 有效降低不良反应的发生[9-10]。乳腺癌新辅助化疗早期多应用于手术治疗困难的局部进展期乳腺癌的炎性乳腺癌, 以期缩小病变, 争取手术机会, 目前已越来越多的应用于可手术的乳腺癌治疗中;其疗效与术后常规辅助化疗等效, 其优点主要有能降低肿瘤分期、提高手术切除率和保乳率、消灭微小转移灶减少远处转移。   本研究选用多西他赛联合吉西他滨化疗方案对治疗组的乳腺癌患者行术前辅助化疗。多西他赛是一种半合成紫杉类抗癌药物, 其作用靶点是微管, 主要是通过干扰细胞的有丝分裂和分裂期间细胞功能所必需的微管网络来达到抗肿瘤的作用。多西他赛可以和游离的微管蛋白相结合, 从而促进微管蛋白装配成为稳定的微管结构, 与此同时也抑制了微管结构发生解聚, 从而产生了已丧失正常功能的微管束, 也固定了微管, 最终导致细胞的有丝分裂被抑制, 以达到抗肿瘤的效果[11]。另外, 多西他赛还具有较长的半衰期, 因而其能在细胞内停留更长时间, 从而被细胞更快的摄取, 因而多西他赛还是一种强效抗癌药物。有临床试验显示, 以多西他赛为基础的辅助化疗方案能够提高早期乳腺癌患者的长期生存率, 同时还可降低复发率。吉西他滨是一种嘧啶类周期特异性抗癌药物, 其是核糖核苷酸还原酶的一种抑制性酶的替代物, 而脱氧核苷酸还原酶是DNA的合成和修复过程中的关键酶, 对细胞的增殖和分化起着调控作用, 因而吉西他滨可起到抗肿瘤的作用[12]。吉西他滨在进入人体后会被脱氧胞嘧啶激酶活化, 从而产生吉西他滨磷酸盐、吉西他滨二磷酸盐和吉西他滨三磷酸盐, 其中吉西他滨二磷酸盐和吉西他滨三磷酸盐作为活性物质可以抑制DNA合成。吉西他滨主要作用于S期, 能阻止细胞从G1期进入S期。本研究中治疗组患者均完成了2个周期的新辅助化疗, 总有效率为56.7%, 且术前新辅助化疗后患者的临床分期得到显著降低;虽然出现了恶心呕吐、中性粒细胞减少症、白细胞下降等不良反应, 但给予相应的对症治疗均缓解。提示术前采用多西他赛联合吉西他滨进行化疗疗效显著, 且患者可以耐受。   目前, 乳腺癌手术方式主要分为乳腺癌根治术、改良乳腺癌根治术以及保乳手术。全乳切除不仅影响美观, 同时还会对患者的心理或者生活质量产生深远的影响。因此, 随着人们对乳腺癌的生物学特性的不断认识和对美观以及术后患者的生活质量要求的不断提高, 使得乳腺癌保乳手术成为当前患者首选的手术治疗方式[13]。虽然人们对乳腺癌保乳手术方式越来越青睐, 但是并不是所有乳腺癌患者都适用于保乳手术, 一般病灶单发、肿瘤直径在3 cm以下以及瘤体大小与乳房比例适宜且瘤体边缘距乳头大于3 cm的乳腺癌患者可以行乳腺癌保乳手术[14]。本研究中, 治疗组患者在术前新辅助化疗后的保乳率为36.7%, 对照组患者的保乳率为20.0%, 治疗组保乳率明显高于对照组。提示手术前行辅助化疗后能明显缩小甚至消灭乳腺癌的原发肿瘤, 从而可提高保乳率。治疗组所有患者在手术进程中出血、粘连并不严重, 肿瘤剥离较为容易, 其根治性切除率高;对照组中部分患者出现淋巴结转移, 在手术中个别患者肿瘤无法彻底清扫, 因此根治性切除率低。说明术前新辅助化疗可提高乳腺癌患者的根治性切除率。2组患者手术后都或多或少的出现了术后并发症, 主要是切口感染、皮瓣坏死、上肢水肿等, 但2组并发症发生率比较差异无统计学意义, 证明术前行化学治疗是安全可行的。   有研究表明, 新辅助化疗不仅能够明显缩小手术范围, 减轻患者痛苦, 加快伤口愈合, 而且对患者术后生活质量的提高具有重要的影响[15]。本研究对所有入组患者进行了37个月的随访, 显示治疗组的生存率显著高于对照组, 表明新辅助化疗能够延长手术患者的生存期, 改善患者的生存质量。   综上所述, 多西他赛联合吉西他滨新辅助治疗乳腺癌是安全有效的, 其不仅能不同程度的缩小肿瘤体积, 提高患者保乳率, 同时提高了根治性切除率及3年生存率, 值得临床上推广应用。   参考文献 [1]郝静, 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